挑戰(zhàn)Warburg效應(yīng)——                      

                                腫瘤微環(huán)境中的營(yíng)養(yǎng)分配

著名科學(xué)家?jiàn)W托·瓦博格（Otto Warburg）19世紀(jì)20年代發(fā)現(xiàn)：肝癌細(xì)胞的糖酵解活性顯著高于正常肝細(xì)胞。一般來(lái)說(shuō)，細(xì)胞糖代謝有兩種途徑：線(xiàn)粒體氧化磷酸化和糖酵解。在氧氣充足的情況下，正常細(xì)胞代謝通過(guò)線(xiàn)粒體氧化磷酸化，糖酵解被抑制；而癌細(xì)胞即使供氧充足時(shí)糖酵解卻依然活躍。這種腫瘤細(xì)胞高效消耗消耗葡萄糖的代謝特征，就是“Warburg Effect”。很多科學(xué)家希望通過(guò)抑制“Warburg Effect”來(lái)阻止糖酵解，以阻止腫瘤發(fā)展的進(jìn)程，卻少有成功案例。

直到今年4月份，《Nature》在線(xiàn)發(fā)表了“Cell-programmed nutrient partitioning in the tumour microenvironment”一文。該研究發(fā)現(xiàn)：腫瘤微環(huán)境中瘋狂攝取營(yíng)養(yǎng)的是免疫細(xì)胞，并非腫瘤細(xì)胞，免疫細(xì)胞存在更高的對(duì)葡萄糖的代謝水平。這一發(fā)現(xiàn)與百余年來(lái)“Warburg Effect”所認(rèn)同的腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞高代謝葡萄糖的特征有所出入。

圖1. 腫瘤微環(huán)境

腫瘤浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞代謝依賴(lài)于葡萄糖，而在腫瘤微環(huán)境中受損的免疫細(xì)胞代謝則有助于腫瘤細(xì)胞逃逸。然而，我們尚不清楚在腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的代謝失調(diào)是通過(guò)細(xì)胞內(nèi)源性程序失調(diào)還是通過(guò)與癌細(xì)胞爭(zhēng)奪有限的營(yíng)養(yǎng)素而失調(diào)的。

該研究通過(guò)正電子發(fā)射斷層掃描（PET）示蹤多種腫瘤模型中腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖和谷氨酰胺攝取量，并通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)對(duì)腫瘤組織中的細(xì)胞進(jìn)行大致分類(lèi)（CD45^-細(xì)胞主要為癌細(xì)胞，CD45⁺細(xì)胞為免疫細(xì)胞）。研究發(fā)現(xiàn)：免疫細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取量最高，而腫瘤細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺的攝取量最高。同時(shí)，免疫組化實(shí)驗(yàn)證明營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取量差異不是由免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中表達(dá)部位不同所致。

圖2. 免疫細(xì)胞與癌細(xì)胞攝取的葡萄糖

研究者進(jìn)一步研究腫瘤微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺和葡萄糖攝取的關(guān)系。用V-9302（一種有效抑制谷氨酰胺攝取的試劑）處理后的細(xì)胞，谷氨酰胺的攝取量明顯降低，但腫瘤細(xì)胞葡萄糖的攝取量明顯升高。也就是說(shuō)，當(dāng)谷氨酰胺的攝取被抑制時(shí)，腫瘤細(xì)胞葡萄糖攝取會(huì)明顯提升，即：腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在程序決定了腫瘤微環(huán)境對(duì)葡萄糖和谷氨酰胺的攝取。

既然已經(jīng)證實(shí)了免疫細(xì)胞比腫瘤細(xì)胞攝取更多的葡萄糖，那么，這些攝取量的不同又是由什么信號(hào)通路決定的呢？mTORC1 信號(hào)通路的功能失調(diào)會(huì)引起包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如氨基酸是mTORC1的重要激活因子。該研究發(fā)現(xiàn)：mTORC1參與了腫瘤微環(huán)境中葡萄糖的攝取和代謝。

圖3. mTORC1參與腫瘤微環(huán)境中葡萄糖的攝取和代謝

這一研究揭示了腫瘤微環(huán)境中不同細(xì)胞會(huì)吸收不同的營(yíng)養(yǎng)，有助于闡明腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，有助于進(jìn)一步開(kāi)發(fā)特異性的靶向治療方法。

云克隆相關(guān)靶標(biāo)展示：