膿毒癥是一種復雜的異質(zhì)疾病，由感染性損傷引起的炎癥反應失調(diào)導致，誘導器官功能障礙，免疫功能反應受損，導致繼發(fā)感染和不良后果的風險增加。流行病學數(shù)據(jù)表明，膿毒癥是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題，在全世界有著高發(fā)病率和高死亡率，而且這種趨勢逐年增加。

膿毒癥疾病機理研究新發(fā)現(xiàn)

目前，膿毒癥的經(jīng)典治療依賴于適當?shù)目股睾皖惞檀技に乇M快根除感染源，這對于膿毒癥的良好預后至關重要。然而，由于抗生素治療的不利后果，例如耐藥性和不良反應，抗生素的確切益處可能存在爭議。此外，許多關于免疫調(diào)節(jié)膿毒癥的臨床試驗未能改善患者的預后。因此，需要對膿毒癥的疾病機理有更深入的了解，以制定更好的策略來改善膿毒癥患者的預后。

1.APOL1風險變異導致內(nèi)皮細胞缺陷加劇膿毒癥

賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院KatalinSusztak團隊發(fā)現(xiàn)非洲血統(tǒng)的個體膿毒癥的發(fā)病率和嚴重程度高于歐洲血統(tǒng)^[1]。進一步分析顯示，存在于非洲血統(tǒng)個體中的錐蟲分解因子載脂蛋白L1(APOL1)中的遺傳風險變異(RV)與膿毒癥發(fā)病率和嚴重程度增加有關。對具有RVAPOL1內(nèi)皮特異性表達的小鼠的分析和體外研究表明，RVAPOL1干擾線粒體自噬，導致線粒體DNA的細胞溶質(zhì)釋放以及炎癥小體(NLRP3)和細胞溶質(zhì)核苷酸傳感途徑(STING)的激活（圖1）。NLRP3和STING的基因缺失或藥理學抑制保護小鼠免受RVAPOL1誘導的膿毒癥中滲透性缺陷和促炎性內(nèi)皮細胞變化的影響。這一研究確定內(nèi)皮RVAPOL1在膿毒癥中的作用，強調(diào)了線粒體功能障礙和炎癥小體和STING激活的關鍵作用，可作為干預膿毒癥的潛在治療靶點。

                                                                      圖1RVAPOL1導致內(nèi)皮細胞缺陷，激活NLRP3炎癥小體和STING加劇膿毒癥

2.血小板MHCI類在膿毒癥期間介導CD8+T細胞抑制

在膿毒癥中，血小板-白細胞相互作用增加，并且與不良臨床事件相關。美國猶他大學分子醫(yī)學項目MatthewT.Rondina團隊通過主要組織相容性復合物I類(MHC-I)系統(tǒng)地評估了血小板抗原內(nèi)化和呈遞及其對體內(nèi)和體外膿毒癥中抗原特異性CD8+T細胞的影響^[2]。他們發(fā)現(xiàn)在膿毒癥期間的人類和小鼠血小板中MHC-I的表達顯著增加。膿毒癥期間血小板MHC-I的上調(diào)增加了抗原交叉呈遞以及以抗原特異性方式與CD8+T細胞的相互作用。利用血小板譜系特異性MHC-I缺陷小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)血小板MHC-I在體外調(diào)節(jié)抗原特異性CD8+T細胞增殖，以及在膿毒癥期間體內(nèi)CD8+T細胞的數(shù)量和功能反應（圖2）。在抗原特異性環(huán)境中，血小板MHC-I的缺失降低了小鼠敗血癥相關死亡率。這項研究的結果表明，通過MHC-I，血小板內(nèi)化、加工和呈遞抗原給CD8+T細胞。通過這種機制，膿毒癥期間血小板上的MHC-I增加導致CD8+T細胞數(shù)量、增殖和功能反應受到抑制。

                                                                                       圖2膿毒癥小鼠血小板在體外直接誘導抗原特異性CD8+T細胞抑制

3.膿毒癥擴大CD39+漿母細胞群體，通過腺苷介導的巨噬細胞抗菌活性抑制促進免疫抑制

膿毒癥導致循環(huán)中腺苷升高。細胞外腺苷通過A2a受體(A2aR)觸發(fā)免疫抑制信號傳導。膿毒癥幸存者會出現(xiàn)持續(xù)的免疫抑制，并增加復發(fā)感染的風險。巴西圣保羅大學Jose′CarlosAlves-Filho團隊利用盲腸結扎和穿刺模型對膿毒癥及繼發(fā)感染進行研究，以評估腺苷在膿毒癥后免疫抑制中的作用^[3]。A2aR缺陷小鼠對膿毒癥后繼發(fā)感染的抵抗力有所提高。膿毒癥擴大了CD39hiB細胞的一個子集并升高了細胞外腺苷，這在缺乏表達CD39的B細胞的小鼠中不存在。膿毒癥存活的B細胞缺陷小鼠對繼發(fā)感染的抵抗力更強。從機制上講，膿毒癥B細胞的代謝重編程增加了ATP的產(chǎn)生，ATP被漿母細胞上的CD39轉(zhuǎn)化為腺苷。腺苷信號通路通過A2aR削弱巨噬細胞的殺菌活性和增強白細胞介素-10的產(chǎn)生（圖3）。這些結果揭示了CD39+漿母細胞的抑制功能，通過產(chǎn)生大量細胞外腺苷，在膿毒癥幸存者中介導長期免疫抑制。

                                                                          圖3膿毒癥擴大CD39+漿母細胞群體，通過腺苷介導的巨噬細胞抗菌活性抑制促進免疫抑制

4.IL-6信號和LC3相關吞噬作用的解偶聯(lián)驅(qū)動膿毒癥期間的免疫麻痹

吞噬細胞的免疫失活是膿毒癥發(fā)病機制中的核心事件。希臘克里特島大學醫(yī)學院GeorgiosChamilos團隊確定IL-6信號傳導對LC3相關吞噬作用(LAP)的主要調(diào)節(jié)作用，并揭示在膿毒癥期間這兩個過程的解偶聯(lián)會誘導單核細胞/巨噬細胞的免疫麻痹^[4]。在膿毒癥中，IL-6信號傳導的喪失特異性地消除了微管介導的ERK運輸，導致LAP的激活缺陷和單核細胞/巨噬細胞對細菌和真菌病原體的殺傷受損，這可以通過補充IL-6選擇性地恢復。這一研究結果將IL-6信號轉(zhuǎn)導與LAP聯(lián)系起來，在膿毒癥免疫麻痹的發(fā)展中發(fā)揮重要作用（圖4），可以將其作為治療靶點進行探索。

                                                                                             圖4IL-6信號和LC3相關吞噬作用的解偶聯(lián)驅(qū)動膿毒癥期間的免疫麻痹

參考文獻

[1]Wu J, Ma Z, Raman A, et al. APOL1 risk variants in individuals of African genetic ancestry drive endothelial cell defects that exacerbate sepsis [J]. Immunity. 2021, 54(11):2632-2649.e6. (IF=31.745)

[2]Guo L, Shen S, Rowley JW, et al. Platelet MHC class I mediates CD8+ T-cell suppression during sepsis [J]. Blood. 2021, 138(5):401-416. (IF=22.113)

[3]Nascimento DC, Viacava PR, Ferreira RG, et al. Sepsis expands a CD39+ plasmablast population that promotes immunosuppression via adenosine-mediated inhibition of macrophage antimicrobial activity [J]. Immunity. 2021, 54(9):2024-2041.e8. (IF=31.745)

[4]Akoumianaki T, Vaporidi K, Diamantaki E, et al. Uncoupling of IL-6 signaling and LC3-associated phagocytosis drives immunoparalysis during sepsis [J]. Cell Host Microbe. 2021;29(8):1277-1293.e6. (IF=21.023)

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