特應性皮炎(AD)是一種以皮膚持續(xù)瘙癢為特征的復發(fā)性、慢性、非感染性炎癥性皮膚病。臨床表現包括濕疹樣皮疹，如紅斑、丘疹、特定部位的滲出性皮損，取決于患者的年齡和皮膚干燥程度。AD的病理生理學是復雜和多因素的。遺傳疾病、表皮屏障缺陷、免疫反應改變和皮膚微生物平衡紊亂是影響疾病的重要協(xié)同因素。此外，環(huán)境因素，例如增加暴露于空氣或食物過敏原、污染、感染、抗生素的使用等也在AD病理進展中發(fā)揮作用。近期，多篇文獻報道AD病理相關研究，可能有助于AD臨床治療。

1. Hsa_circ_0004287在AD中以N6-甲基腺苷依賴性方式抑制巨噬細胞介導的炎癥

環(huán)狀RNA(circRNA)與多種疾病有關。復旦大學附屬兒童醫(yī)院兒科研究所Yufeng Zhou團隊試圖確定健康對照組和AD患者外周血單個核細胞中circRNA的差異表達譜，并探索circRNAs對AD發(fā)病影響的潛在機制^[1]。他們從88750個circRNA中鑒定出一個功能未知的circRNA hsa_circ_0004287，它在AD患者的外周血單個核細胞中上調，主要在炎癥條件下由巨噬細胞表達。Hsa_circ_0004287在體外抑制M1巨噬細胞活化，并且hsa_circ_0004287的巨噬細胞特異性過表達減輕了AD小鼠的皮膚炎癥。從機制上講，hsa_circ_0004287通過以N6-甲基腺苷(m6A)依賴性方式與IGF2BP3與MALAT1競爭性結合，降低了MALAT1的穩(wěn)定性(圖1)。較低水平的MALAT1促進S100A8/S100A9的泛素化降解，從而阻礙p38/絲裂原活化蛋白激酶磷酸化和巨噬細胞介導的炎癥。這一結果表明hsa_circ_0004287在AD中以m6A依賴性方式抑制M1巨噬細胞活化，可作為AD的一般治療候選物。

2. 人β-防御素-3通過自噬激活和芳烴受體信號通路減輕AD樣炎癥

人β-防御素(hBD)-3具有抗菌和免疫調節(jié)活性。然而，其對自噬調節(jié)的貢獻仍不清楚，自噬在AD表皮屏障調節(jié)中的作用也知之甚少。日本準藤大學醫(yī)學院特異反應研究中心Fran?ois Niyonsaba團隊的研究表明角質形成細胞自噬在AD患者和AD小鼠模型的皮膚病變中受到抑制^[2]。hBD-3通過角質形成細胞自噬激活減輕了白細胞介素4和白細胞介素13介導的緊密連接屏障損傷，這涉及芳烴受體(AhR)信號傳導(圖2)。自噬缺乏會損害表皮屏障并加劇炎癥，而hBD-3可減輕皮膚炎癥并增強AD中的緊密連接屏障。重要的是，hBD-3介導的緊密連接屏障改善在自噬缺陷型AD小鼠和AhR抑制的AD小鼠中被消除，這表明hBD-3介導的自噬在調節(jié)表皮屏障和AD炎癥中的作用。這些結果強調了hBD-3作為一種新型自噬激活劑在通過自噬激活發(fā)揮作用的AD治療新方法中的作用。

3. NF-kB干擾揭示了Prx1+成纖維細胞促進AD發(fā)展的獨特免疫調節(jié)功能

皮膚由協(xié)同維持體內平衡的不同細胞群組成。通過對單細胞RNA測序數據進行分析，美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院皮膚學系JOHN T. SEYKORA團隊確定了一個獨特的Prx1+成纖維細胞亞群的免疫調節(jié)作用^[3]。由于C-C Motif趨化因子配體11 (CCL11)的過表達，這些成纖維細胞在穩(wěn)態(tài)條件下Ikkb-NF-kB的破壞會誘導皮膚炎癥，其特征是嗜酸性粒細胞浸潤和隨后的Th2免疫反應。因為炎癥表型與人類AD中所見相似，他們檢查了經過驗證的人類AD皮膚樣本，發(fā)現人類AD成纖維細胞也過表達CCL11，并且原代人類真皮成纖維細胞中Ikkb-NFkB的擾動上調了CCL11。此外，他們還證明了針對CCL11的單克隆抗體治療可有效減少小鼠模型中的嗜酸性粒細胞增多和 Th2 炎癥(圖3)。這一研究提示失調的Prx1+成纖維細胞是以前未被認識的可能導致AD發(fā)病的病因，并建議靶向CCL11作為治療AD樣皮膚病變的一種方法。

參考文獻

[1]Yang L, Fu J, Han X, et al. Hsa_circ_0004287 inhibits macrophage-mediated inflammation in an N6-methyladenosine-dependent manner in atopic dermatitis and psoriasis[J]. J Allergy Clin Immunol. 2022, 149(6):2021-2033. (IF=14.290)

[2]Peng G, Tsukamoto S, Ikutama R, et al. Human-β-defensin-3 attenuates atopic dermatitis-like inflammation through autophagy activation and the aryl hydrocarbon receptor signaling pathway [J]. J Clin Invest. 2022, e156501. (IF=19.456)

[3]Ko KI, Merlet JJ, DerGarabedian BP, et al. NF-κB perturbation reveals unique immunomodulatory functions in Prx1+ fibroblasts that promote development of atopic dermatitis[J]. Sci Transl Med. 2022, 14(630):eabj0324. (IF=19.319)

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