國際疼痛研究協(xié)會將疼痛定義為與實際的或潛在的組織損傷相關聯(lián)，或者可以用組織損傷描述的一種不愉快的感覺和情緒上的體驗。急性疼痛主要作為報警信號，提醒人們及時就醫(yī)或避免危險。大多數(shù)急性疼痛隨著原發(fā)疾病的恢復而緩解。然而，慢性頑固性疼痛是一種不適應的疾病，嚴重損害患者生活質量。疼痛可能由多種機制引起，這種復雜性反映了實現(xiàn)顯著緩解的困難。近期，多篇文獻報道了疼痛機制相關研究，可能為新型疼痛治療藥物的開發(fā)提供幫助。

1. 抑制外周感覺神經元中的Hv1通道可減輕慢性炎性疼痛

阿片類和非甾體抗炎藥都會產生有害的副作用，并不能持續(xù)緩解慢性炎癥疼痛。外周神經炎癥(PN)對炎性疼痛的發(fā)生和發(fā)展至關重要。四川大學華西醫(yī)院國家麻醉學轉化醫(yī)學地方聯(lián)合工程研究中心Ruotian Jiang團隊報道了質子選擇性離子通道Hv1在嚙齒動物和人類的外周感覺神經元中的表達^[1]。神經細胞Hv1在PN或去極化刺激下上調，進而加重炎癥和痛覺。通過基因或新發(fā)現(xiàn)的選擇性抑制劑YHV98-4抑制神經元Hv1可以減少炎癥性疼痛中細胞內的堿化和ROS的產生，緩解下游SHP-1-pAKT信號的失衡，還可以減少促炎趨化因子的釋放，以緩解痛覺和嗎啡誘導的痛覺過敏和耐受(圖1)。因此，這些數(shù)據顯示神經元Hv1是鎮(zhèn)痛策略和阿片類藥物相關副作用管理的新靶點。

2. 小膠質細胞介導的周圍神經網絡降解促進疼痛

周圍神經損傷后脊髓背角小膠質細胞的激活有助于疼痛超敏反應的發(fā)展。加拿大蒙特利爾麥吉爾大學麻醉學系Arkady Khoutorsky團隊發(fā)現(xiàn)周圍神經損傷后，小膠質細胞降解脊髓背角I層的細胞外基質結構神經周網(PNN)(圖2)^[2]。脊髓背角I型PNN選擇性包裹脊髓旁肋投射神經元，該神經元整合脊髓中的痛覺信息，并將其傳遞到脊髓上腦區(qū)，誘發(fā)痛覺。小膠質細胞降解PNN可增強投射神經元的活性，誘導疼痛相關行為。因此，神經損傷誘導的PNN降解是小膠質細胞選擇性增加脊髓痛覺回路輸出并引起疼痛過敏的一種機制。

3. 鈉鈣交換體3調節(jié)慢性疼痛

反復使用有害刺激會導致疼痛感逐漸增強，這在臨床疼痛障礙中得到驗證。為了了解這一機制的遺傳基礎，英國牛津大學納菲爾德臨床神經科學系David L. Bennett團隊對健康人類志愿者施加反復的刺激并記錄疼痛等級，然后進行GWAS分析，發(fā)現(xiàn)與編碼鈉鈣交換體3(NCX3)的SLC8A3有顯著關聯(lián)^[3]。NCX3在小鼠背角神經元中表達，缺乏NCX3的小鼠表現(xiàn)為正常的急性疼痛，但在福爾馬林試驗的第二階段表現(xiàn)出過敏和慢性壓迫性神經損傷(圖3)。缺乏NCX3的背角神經元在重復刺激后胞內鈣增加，鈣清除減慢，疼痛增加。此外，病毒介導的增強脊髓NCX3表達降低疼痛敏感性。這項研究強調Ca²⁺外流是持續(xù)性疼痛的潛在途徑，這可能是治療的靶向目標。

參考文獻

[1]Zhang Q, Ren Y, Mo Y, et al. Inhibiting Hv1 channel in peripheral sensory neurons attenuates chronic inflammatory pain and opioid side effects [J]. Cell Res. 2022;32(5):461-476. (IF=46.297)

[2]Tansley S, Gu N, Guzmán AU, et al. Microglia-mediated degradation of perineuronal nets promotes pain [J]. Science. 2022;377(6601):80-86. (IF=63.714)

[3]Trendafilova T, Adhikari K, Schmid AB, et al. Sodium-calcium exchanger-3 regulates pain "wind-up": From human psychophysics to spinal mechanisms [J]. Neuron. 2022;110(16):2571-2587.e13. (IF=18.688)

云克隆不僅可提供偏頭痛、牙齒激發(fā)痛、三叉神經痛等疼痛疾病動物模型，還具有各類炎性和疼痛應激相關血清指標檢測產品以及上述SHP-1-pAKT信號通路相關產品，可助力廣大科研工作者進行疼痛機制相關研究。