病毒免疫中的關(guān)鍵角色：RIG-I樣受體

近期，流感病毒高發(fā)，在人與病毒漫長(zhǎng)的共存與對(duì)抗史中，先天免疫系統(tǒng)始終是抵御病毒入侵的第一道防線。其中，RIG-I樣受體（RIG-I-like receptors, RLRs）作為細(xì)胞內(nèi)受體，在宿主抵御病原體感染，特別是病毒感染的天然免疫反應(yīng)中扮演著核心角色。然而，病毒也進(jìn)化出了多樣的逃逸策略，與RLRs介導(dǎo)的免疫機(jī)制展開持續(xù)博弈。研究RLRs與病毒的相互作用，不僅為分析先天免疫調(diào)控機(jī)制提供理論基礎(chǔ)，更為抗病毒藥物研發(fā)和疫苗設(shè)計(jì)開辟新方向。

RLRs家族的核心成員

RLRs家族主要包括視黃酸誘導(dǎo)基因I（RIG-I）、黑色素瘤分化相關(guān)基因5（MDA5）和遺傳與生理實(shí)驗(yàn)分子（LGP2）。這些受體通過(guò)識(shí)別細(xì)胞質(zhì)中的病毒RNA，啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)其他促炎細(xì)胞因子（如IL-6、TNF-α）的產(chǎn)生，從而建立抗病毒狀態(tài)。LGP2可以調(diào)節(jié)RIG-I和MDA5的活性，增強(qiáng)或抑制它們的病毒RNA檢測(cè)能力。

RIG-I樣受體結(jié)構(gòu)

RLRs是定位在細(xì)胞質(zhì)中的RNA傳感器，所有RLR都有一個(gè)中心的解旋酶結(jié)構(gòu)域和一個(gè)羧基末端結(jié)構(gòu)域（CTD）。這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域一起檢測(cè)免疫刺激性的RNA。RIG-I和MDA5另外還含有兩個(gè)氨基末端的半胱氨酸蛋白酶激活和招募結(jié)構(gòu)域（CARDs），它們介導(dǎo)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，LGP2缺乏CARDs，并且普遍認(rèn)為它調(diào)節(jié)RIG-I和MDA5。（圖1）

圖1 RIG-I樣受體結(jié)構(gòu)

RIG-I樣受體分布

在機(jī)體中分布廣泛，除成熟紅細(xì)胞等少數(shù)細(xì)胞外，幾乎存在于所有組織細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，尤其在免疫相關(guān)細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞）以及易受病毒侵襲的組織細(xì)胞（如呼吸道上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、消化道上皮細(xì)胞）中高表達(dá)。

RLRs對(duì)病毒的識(shí)別機(jī)制

RLRs主要識(shí)別細(xì)胞質(zhì)中的病毒RNA，RIG-I和MDA5通過(guò)其DExD/H-box RNA解旋酶結(jié)構(gòu)域檢測(cè)病毒RNA。RIG-I主要識(shí)別包含5'-三磷酸基團(tuán)的短雙鏈RNA或單鏈RNA，這些RNA通常是病毒基因組或復(fù)制中間產(chǎn)物所特有的。例如，登革病毒（DENV）的復(fù)制型雙鏈RNA可以被RIG-I和MDA5共同識(shí)別，從而激活天然免疫。

病毒感染誘導(dǎo)的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重排是RLRs激活的啟動(dòng)因素。肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重排可以觸發(fā)蛋白磷酸酶1調(diào)節(jié)亞基12C（PPP1R12C）的激活，通過(guò)去磷酸化作用啟動(dòng)RIG-I樣受體的活化。這意味著病毒感染不僅提供RNA配體，還通過(guò)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的變化，為RLRs的激活創(chuàng)造必要條件。

RIG-I樣受體信號(hào)傳導(dǎo)途徑

病毒進(jìn)入細(xì)胞后，其雙鏈RNA（dsRNA）和單鏈RNA（ssRNA）作為病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）被細(xì)胞識(shí)別。RIG-I和MDA5與病毒RNA結(jié)合后，會(huì)引起構(gòu)象變化，進(jìn)而激活線粒體抗病毒信號(hào)蛋白（MAVS）。MAVS的激活導(dǎo)致腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子3（TRAF3）的募集，TRAF3隨后激活TANK結(jié)合激酶1（TBK1）和IκB激酶ε（IKKε），這些激酶磷酸化干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3）和IRF7，磷酸化的IRF3和IRF7隨后轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)，誘導(dǎo)I型干擾素（如IFN-α和IFN-β）的轉(zhuǎn)錄。MAVS還會(huì)激活NF-κB信號(hào)通路，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子（如IL-1β，IL-6和TNF-α）的產(chǎn)生。此外，NLRP1和NLRP3炎癥小體的激活也參與其中，通過(guò)Caspase-1裂解IL-1β和IL-18，并誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡。總之，這些通路的激活最終促使NF-κB和IRF3進(jìn)入細(xì)胞核，轉(zhuǎn)錄并分泌各種細(xì)胞因子，從而協(xié)調(diào)針對(duì)病毒感染的天然免疫反應(yīng)。（圖2）

圖2 病毒識(shí)別與抗病毒免疫應(yīng)答

病毒對(duì)RLRs介導(dǎo)免疫的逃逸策略

為了成功復(fù)制和傳播，病毒進(jìn)化出多種策略來(lái)逃避或抑制RLRs介導(dǎo)的天然免疫應(yīng)答。例如，嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）的非結(jié)構(gòu)蛋白6（NSP6）能夠結(jié)合TBK1，抑制I型干擾素的產(chǎn)生。SARS-CoV-2還會(huì)通過(guò)多種機(jī)制拮抗I型干擾素，從而逃避宿主免疫系統(tǒng)。

某些病毒蛋白可以直接靶向RLR信號(hào)通路的關(guān)鍵組分。例如，豬三角冠狀病毒（PDCoV）的N蛋白和NSP5蛋白可分別與MAVS和IKK復(fù)合物相互作用，從而抑制干擾素的產(chǎn)生和信號(hào)傳導(dǎo)。寨卡病毒（ZIKV）感染可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)模式識(shí)別受體檢測(cè)病毒復(fù)制產(chǎn)物，刺激I型干擾素的產(chǎn)生，但ZIKV也進(jìn)化出逃逸機(jī)制來(lái)對(duì)抗宿主免疫應(yīng)答。流感病毒（IAV）會(huì)拮抗RIG-I的自我識(shí)別能力，增強(qiáng)病毒復(fù)制。HIV-1的輔助蛋白Nef則通過(guò)穩(wěn)定肌動(dòng)蛋白，阻止PPP1R12C介導(dǎo)的RLR啟動(dòng)，從而抑制病毒感知。

圖3 PDCoV干擾干擾素信號(hào)通路的免疫逃避機(jī)制

RLRs的生理功能與病理相關(guān)性

RLRs不僅在抗病毒免疫中至關(guān)重要，其功能失調(diào)也與多種病理狀態(tài)相關(guān)。例如，持續(xù)激活的RLRs可能導(dǎo)致免疫病理學(xué)，包括自身炎癥性疾病和自身免疫性疾病?？?/span>MDA5抗體相關(guān)皮肌炎（MDA5-DM）是一種自身免疫性疾病，其特征是MDA5蛋白被免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤攻擊，導(dǎo)致皮肌炎和快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺病。這一現(xiàn)象凸顯了RLRs在免疫穩(wěn)態(tài)中的精細(xì)調(diào)節(jié)機(jī)制。

圖4 MDA-5型皮肌炎的擬議發(fā)病機(jī)制

此外，RLRs也參與到腫瘤免疫中，利用核酸傳感器（包括RLRs）作為治療靶點(diǎn)，可以激活抗腫瘤免疫應(yīng)答。UBR5作為一種E3泛素連接酶，能夠促進(jìn)抗病毒免疫，其作用機(jī)制是通過(guò)解除對(duì)RIG-I樣受體的轉(zhuǎn)錄抑制。PZR通過(guò)抑制MAVS激活來(lái)抑制RIG-I和MDA5介導(dǎo)的I型干擾素信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制對(duì)RNA病毒感染的天然免疫反應(yīng)。UBXN9通過(guò)調(diào)控GLUT4介導(dǎo)的RLRs空間限制，影響RLRs信號(hào)傳導(dǎo)。這些發(fā)現(xiàn)揭示了RLRs功能調(diào)控的復(fù)雜性及其在免疫和疾病中的廣泛影響。

總而言之，RLRs在宿主抗病毒免疫中扮演著核心角色，它們通過(guò)精準(zhǔn)識(shí)別病毒RNA、激活多個(gè)信號(hào)通路，促使NF-κB和IRF3進(jìn)入細(xì)胞核來(lái)誘導(dǎo)I型干擾素和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。同時(shí)，病毒也發(fā)展出多樣化的免疫逃逸機(jī)制來(lái)對(duì)抗RLRs的作用。深入理解RLRs與病毒之間的相互作用，對(duì)于開發(fā)新型抗病毒療法和免疫調(diào)節(jié)策略具有重要意義。

云克隆開發(fā)了上述研究中涉及的相關(guān)指標(biāo)的蛋白、抗體、ELISA試劑盒等產(chǎn)品以助力相關(guān)研究，部分指標(biāo)節(jié)選如下，供參考。

指標(biāo)名

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